23 июля 1923 года на базе больницы графа Н.П. Шереметьева открыт институт травматологии и неотложной помощи имени Н.В. Склифосовского, который через некоторое время был реорганизован в НИИ скорой помощи имени Н.В Склифосовского.
28 июня 1792 года граф Николай Шереметев заложил камень в основание богадельни, получившей название Странноприимного дома. Инициатором строительства больницы была супруга графа Прасковья Жемчугова. Открытие Странноприимного дома, ставшего одним из первых в Российской империи учреждений по оказанию бесплатной медицинской помощи бедным, состоялось 11 июля 1810 года. Помимо больницы и богадельни, в здании располагалась церковь Святой Троицы. По первоначальному плану Странноприимный дом был рассчитан на 150 мест, 100 из которых предназначалось для призреваемых, а 50 — для медицинского и обслуживающего персонала.
Граф Шереметев оставил Странноприимному дому пожертвования, которые продолжали обеспечивать учреждение после его смерти. Император Александр I освободил медицинское учреждение «от всяких обывательских повинностей», обеспечил охрану здания военным караулом. Первоначальный проект Странноприимного дома принадлежал московскому архитектору Елизвою Назарову, ученику Василия Баженова. Здание с полукруглым парадным двором, удобным для подвоза больных, строилось по примеру традиционной дворянской усадьбы. Центром постройки служила Троицкая церковь, от которой расходились два крыла, в одном из которых должна была располагаться больница, в другом — богадельня. Строгий портик со сдвоенными колоннами у главного входа по задумке архитектора должен был подчеркивать гражданское назначение здания. Устройство заведения было поручено управляющему домовой канцелярией графа Шереметева А. Ф. Малиновскому.
В 1803 году скончалась жена графа Н.П. Шереметева, Прасковья Жемчугова. Граф решил устроить Странноприимный дом как памятник в её честь. Для этого к проекту был привлечен итальянский зодчий Джакомо Кваренги, которому предстояло перестроить уже практически готовое здание. В результате переустройства городская усадьба получила торжественный и монументальный облик «Дворца милосердия». При входе посетителей теперь встречала открытая колоннада-полуротонда, а крылья и боковые фасады были украшены мощными портиками тосканского ордера. Новый проект также предполагал пристройку флигеля со стороны двора, возведение решётки с воротами, украшение здания скульптурой. Внутреннее убранство Странноприимного дома было далеко от типичного облика больничных пространств. Для отделки его светлых и просторных помещений использовались белый мрамор и светло-зелёный уральский камень. В левом крыле здания располагалась богадельня, а в правом — больница, а разделяла две части здания отделанная заново Троицкая церковь. Реализовав проект, Кваренги превратил Странноприимный дом в один из лучших московских памятников эпохи классицизма.
В начале 2000-х годов была проведена реставрация Странноприимного дома, позволившая вернуть исторический облик интерьерам залов, а также приспособить старинное здание для нужд современного медицинского учреждения. Сегодня в помещениях исторического здания располагается дирекция, научная часть и лабораторный комплекс НИИ СП им. Склифосовского. В течение XIX века помощь от Странноприимного дома получили около двух миллионов человек на сумму, в общей сложности превышающую 6 миллионов рублей.
Врачи больницы, в основном, были выпускниками медицинского факультета Московского университета. Главными врачами Шереметевской больницы в разное время были известные московские медики: Павел Кильдюшевский, Алексей Тарасенков, Я.В. Кир, С.М. Клейнер. Здесь раньше, чем в других московских больницах начали применяться рентгеновские аппараты, использоваться физиотерапевтические и водные процедуры, такие как душ Шарко. Странноприимный дом служил госпиталем для раненых во время Отечественной войны 1812 года и русско-турецкой войны 1878 года, русско-японской и Первой мировой войн.
После Октябрьской Революции 1917 года Шереметевская больница приостановила свою деятельность на два года. В 1919 году учреждение было реорганизовано в Городскую больницу № 27 под руководством хирурга Григория Герштейна. В июле 1919 года коллегия врачебно-санитарного отдела Моссовета постановила открыть в Москве городскую станцию скорой медицинской помощи (СМП) на базе бывшей Шереметевской больницы. Результатом создания станции стала координация работы городской больницы № 27 с центральной городской станцией СМП. Постановлением № 315 Мосздравотдела от 23 июля 1923 года, было принято решение о создании Института неотложной помощи на основе городской станции скорой медицинской помощи. В 1929 году институт получил имя профессора Николая Склифосовского. В 1924 году медицинскую помощь в институте получили 1783 пациента, а в 1926 году — 5000.
Развитие работы служб скорой и неотложной помощи института связано с именем начальника Московской станции СМП Александра Пучкова. Пучковым была организована служба неотложной помощи с выездом на дом и служба неотложной психиатрической помощи в 1927 году. В 1928 году институт возглавил хирург Сергей Юдин, который расширил деятельность хирургического отделения и увеличил вместимость с 220 до 425 коек.
В 1931 году в институте начали действовать три кафедры Центрального института усовершенствования врачей (ЦИУ): неотложной и военно-полевой хирургии, неотложной терапии, а также военно-полевой травматологии. В 1926 году институт принял около 5000 больных, а в 1939 цифра возросла до 23 000 человек. Во время Великой Отечественной войны большая часть медицинского персонала учреждения была призвана на службу: А.А. Бочаров был назначен главным консультантом Советской армии, Дмитрий Арапов — главным хирургом Северного флота, Б.А. Петров — главным хирургом Черноморского флота, а главный хирург института Юдин стал военным инспектором.
В период Великой Отечественной войны институт работал также в качестве военного госпиталя. Распоряжением Правительства СССР № 24450-р от 28.12.1943 г. Институт скорой помощи был реорганизован в научно-исследовательский институт с расширением задач, штатного персонала, полномочий. В 1944 году на базе НИИ была организована деятельность Научного совета.
В период с 1943 по 1947 количество предоставляемых пациентам коек выросло с 700 до 1150.
В 1969 году началось проектирование, а в 1971 году строительство нового многоэтажного клинико-хирургического корпуса. В институте появились лаборатории организации скорой помощи, отделения анестезиологии, реанимации, гипербарической оксигенации, был создан клинико-диагностический отдел. В 1971 году был сформирован Ученый совет по защите кандидатских диссертаций.
За высокие результаты деятельности институт был награждён орденами Трудового Красного Знамени (1960) и Ленина (1973). С 1960 по 1986 год в институте проработал один из основоположников трансплантологии В.П. Демихов, возглавлявший лабораторию трансплантации органов. В лаборатории разрабатывались методы пересадки головы, печени, надпочечников с почкой, пищевода и конечностей.
С 1980-х годов в институте развивается научное направление — медицина катастроф. В 1987 году здесь был открыт первый в СССР отдел медицины катастроф. В 2006—2017 годах институтом руководил профессор Могели Хубутия. В институте образованы новые научно-клинические подразделения: отдел неотложной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, отдел клеточных и тканевых технологий, отдел лабораторной диагностики. В 2011 году было создано Научно-практическое общество врачей неотложной медицины, имеющее региональные отделения. При поддержке общества издается научный журнал «Неотложная медицинская помощь», а также проводятся съезды врачей неотложной помощи.
На 2017 год НИИ СП им. Н. В. Склифосовского является крупнейшим многопрофильным научно-практическим центром экстренной медицинской помощи в России. В нём действует более 40 научных подразделений, половина из которых — клинические. В Институте работает порядка 800 врачей и научных сотрудников. Ежегодно институт оказывает помощь более 67 тыс. пациентов из Москвы и других регионов России. Вместимость стационара, который принимает свыше 37 тыс. больных каждый год, составляет 944 мест (в том числе 132 реанимационных). В год в институте проводится более 20 тыс. различных операций.
